从边缘人到诺奖得主，一位非主流女科学家的四十年
来历：知识分子
匈牙利裔美国生物化学家卡塔林·考里科（Katalin Karikó），2023年诺贝尔生理学或医学奖得主。图源：https://www.britannica.com/biography/Katalin-Kariko
在科学史上，打破往往被以为是“天才的灵光一现”。但卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）的列传叙述的是一个关于时刻与执着的故事：一个移民女科学家在冷眼、波折与边际化中，用四十年孤单的坚持，铺就了mRNA疫苗的柱石。
上世纪80年代，从匈牙利辗转至美国宾夕法尼亚大学的卡里科，成为了学院研讨体系下的三重边际人。作为移民、职场母亲、执着于冷门范畴的根底研讨者，卡里科整个研讨生计简直都在与波折奋斗。
在宾大，她三度作出重要的科学发现。但在经费至上的学术森林里，她的mRNA研讨被斥为“实用性有限”，接连请求经费无一成功。对应她三次科学发现的，是三次待遇跳水：被降职为“非教职职工”，被赶出实验室，被逼提前退休。
当系主任重复用“每净平方英尺美元”衡量她的价值时，卡里科的答复是：“我的实验成果有必要无可挑剔。”这份近乎偏执的谨慎，成了她对立功利主义科学的仅有兵器。
而当她与BioNTech团队完结新冠疫苗规划时，国际总算意识到，那些曾被判定为“无用”的坚持，恰恰是解救人类的密钥。2022年后，卡里科由于在mRNA范畴的奉献连获大奖，乃至与协作者德鲁-韦斯曼（Drew Weissman）共享了2023年诺贝尔生理学或医学奖，成为第十三位取得该范畴奖项的女人科学家。
在承受采访时，卡里科却说“在我近40年的研讨生计中，我简直没有取得任何奖项，可是仅仅持续做实验就让我很快乐了。”
当卡里科在林肯中心作为年代周刊年度承受问候，当她取得诺奖后宾大把她的成果记在名下。她过往在宾大被驱逐出实验室、物品被当作废物整理的遭受显得无比的挖苦。卡里科的阅历让咱们看到，资金、头衔和性别成见是怎么联合绞杀“非主流”研讨和边际科学家的。
撰文 ｜【美】卡塔林·卡里科
翻译 ｜李敬 梁贵柏
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后来，记者们总是倾向于以相同的办法表述：一系列不幸的作业。
我在宾大的韶光长达几十年。多年后，当国际产生天翻地覆的改动，陌生人忽然知晓我的姓名时，在韦斯曼年代与我搭档的一名年青医师写了一篇关于我的文章。他既非不准确也非不友善地这样描绘我的作业生计：“仅仅作为劝诫年青科学家的警示故事”被“小声地”评论。
这是由于我在宾大的三个阶段虽然各有不同，但都遵从类似的形式：一系列的波折，中心刺进特殊的打破时刻。在大多数状况下，这些打破简直彻底是看不见的。但波折呢？它们都得到了充沛展现。
至于我的阅历是否真的是一个警示故事，嗯，我想这取决于你的价值观。
边际人
当我来到宾大时，mRNA学科正在快速展开。
让咱们回忆一下前史，mRNA是在1960年才被发现的， 而在20世纪70年代完毕之前，辛辛那提大学的科学家们就现已在实验室中别离出了 mRNA，用它生成了小鼠球蛋白（红细胞中携氧蛋白的一部分）。1969 年，他们在试管中运用无细胞培养基在体外完结了这项作业。但为了将mRNA导入真实的活细胞中，科学家们还需求其他东西。
首要，他们需求一个脂质包，就像我在匈牙利生物研讨中心脂质实验室运用的脂质体相同。时刻来到1978年，伦敦和伊利诺伊大学的科学家们别离独登时将脂质体包装的mRNA成功投递到了小鼠和人类细胞中。然后，细胞开端制作编码的蛋白质（在他们的实验中，这是兔子的乙种球蛋白）。
那些实验还处于前期阶段，临床实用性有限。可是，以下观念一向招引着我：咱们能够辅导身体按需制作特定的蛋白质，而这些蛋白质能够发挥坚持身体健康的重要效果。该进程仅触及临时性的分子，它们很简单被一般细胞降解。
在那个年代，既当母亲又当学术研讨员的状况有点稀有。宾大这样的当地底子不适协作业母亲。有才干的女科学家通常会成为实验室办理者——做暗地办理，但她们的作业从未得到认可。她和我共同以为，咱们想要一些不同的东西：咱们期望成为发现者，而不只仅是在其他人（通常是男性）取得打破时供给协助。
在我受聘之初，埃利奥特打包票说，团队会为我的作业寻求赞助。他拿手请求经费，而他的实验室也取得了许多资金，包含来自美国心脏协会、国立卫生研讨院和私家投资者的资金。他达观地以为，我的mRNA研讨会招引赞助者，我也相同。
那些日子里，我一向在写请求资料。我会把资料带回家，今夜修正。当他们都已入眠时，我还在持续作业。咱们小区的灯火会逐步平息，只要我桌上的灯还在亮着。我仍在精进英语，所以这些研讨方案书花了我许多时刻。
埃利奥特一向在协助：他审理我的请求书，调整我的语法或帮我重整结构，让行文更有招引力。他解说说，赞助方想看到的是你向他们推销一个项目。你有必要向他们展现足够多的数据，让他们乐意赞助，但数据又不能太多，那会让他们觉得你现已完结了研讨。他们想要看到志向，但又不乏务实精神。这是一种奇妙的平衡。埃利奥特了解这种平衡，他也让我了解了这一点。
但仍杯水车薪。我每个月至少写一份经费请求书，这样的状况持续了两年。我向私家安排和政府安排以及宾大研讨基金会提交了研讨方案，但没有一次取得通过。回绝我的总是同一个理由的不同变体：
咱们现已完结了对研讨方案的审理，很惋惜无法为你的方案供给经费……
实用性有限……
关于该研讨项目的实验办法是否有实用价值，存在疑问……
存在mRNA稳定性的问题……
我很惋惜咱们不能……
我很惋惜咱们不会……
我期望你能够找到其他资金……
我仔细阅读拒信，企图从中学习并有所改善，但拒信仍接连不断。由于在经费请求方面连连受阻，咱们开端触摸私家投资者。1994年，我在宾大作业了近五年后，埃利奥特和我前往新泽西州普林斯顿，在那里，咱们向一家投资公司寻求支撑。
会议进行得很顺畅——现实上，十分棒。一队穿戴贵重西装、打着丝质领带的男人认真地听咱们讲，提出了很好的问题，并热心地与咱们握手。他们说会给咱们钱——我以为他们许诺了七万美元。埃利奥特和我回到费城，信任我的作业总算得到了赞助。
然后……就没有下文了。咱们再也没有收到这些投资者的音讯。他们对咱们之后的电话和电邮皆不予理睬。他们消失不见了。（现在，我有时会想到那些投资者，我想知道他们是否在自责。很显着，那本来会是他们花过的最值得的七万美元。）
总归，我的mRNA项目从来没有得到过一分钱赞助。正如你幻想得到的那样，这在宾大不太行得通。
但我总是那么顽固。当面对要求我产出更多更快的研讨成果的压力时，我只会愈加坚决精心规划实验的决计。我有必要让自己的作业成果具有真实性和完整性。我宣布论文的速度比他人慢。我不想让我的科学论文匆促完结。
我不肯急于宣布，防止科学文献被不承认的成果污染。重要的是，我的实验成果不只明晰透彻，彻底令人信服，并且能够被重复。至于去做简单取得赞助的研讨，嗯，我肯定不做。
1995年，我的时刻到了。自从我受聘以来，五年过去了，我“非升即走”的时刻到了。从表面上看，很简单：我没有找到钱，没有研讨经费，也没有私家资金。我对宾大这个安排的价值显着便是这样鉴定的：我什么也没有。
我飞速思考着或许能够证明我的价值的全部其他办法：我做了很棒的实验，宣布了论文，还有更多论文行将宣布；我的搭档们一次又一次地找到我，要我帮他们规划实验；与此一起，我正在稳步完结一个巨大的主意，那便是让mRNA有一天能够用于医治。好吧，这项研讨还没有在宾大取得太多重视，但它的确是一个很好的主意。
但和衡量标准比起来，这些并不重要。
打印机旁的偶然
在1997年，也便是我转到神经外科的那一年，我依然在图书馆中偏僻的书架之间徜徉。每逢看到一篇风趣的文章，不管是在家里仍是在宾大，我总是会复印一份。这意味着我从未远离复印机，我乃至开端将宾大的一台复印机“视为己有”。大多数时分，的确只要我一个人在用。
有一天，我留意到一个新来者正在运用“我的”那台复印机：一个看上去很严厉、年纪不详的家伙。他有点谢顶，但没有皱纹，也没有双下巴。比我年青，我想，但或许不会年青太多。他穿戴领尖有扣子的衬衫，规整地塞进没有褶皱的卡其裤里。鞋子舒适，做工精巧。务实、不张扬的男性装束。他留意到我，郑重地轻轻点了允许，持续复印。
他便是德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)，他的姓名有一天将永久与我的姓名联络在一同。
德鲁不久前来到宾大，他之前在国立卫生研讨院作业，是闻名的托尼·福奇博士实验室的研讨员。他刚刚在宾大建立了自己的实验室，虽然现在规划很小，但他有庞大的方案。他想找到针对盛行症——流感、疱疹、艾滋病、疟疾——的新疫苗。他告知我，他现在正在研讨艾滋病疫苗。
在那一刻之前，我想的全都是mRNA的医治潜力，对疫苗从来不感兴趣。现在，站在我不肯与人共享的复印机旁，我开端看到mRNA的全新远景。你做疫苗需求mRNA吗？当然，我也能够供给！
在我向德鲁描绘我的研讨作业时，他严厉的表情产生了改动。这种反响很奇妙，他的眼睛轻轻睁大。换成他人，这或许毫无意义。但低沉如德鲁，这种肌肉的细微缩短或许像是一声能够听见的倒抽气：我能够看出，我引起了他的留意。现实证明，德鲁最近对他或许将抗原——一种能触发免疫反响的细小之物（如病毒、细菌或寄生虫）——投递到细胞中以进行疫苗开发的全部不同办法进行了评价。
他承认他和他的实验室作业人员运用了全部或许的办法，但有一种在外：由于他无法取得mRNA。德鲁自己没有组成RNA的经历。现在纯属偶然，他站在一名mRNA研讨人员周围！
回首往事，我感觉这样的机缘偶然真是让人难以置信。有时，即便是充溢谨慎性和纪律性的科学，也依靠普通而陈旧的命运。
咱们不久后就开端协作。但乖僻的作业产生了，如同mRNA自身的某些东西引起了炎症反响。
假如mRNA引起免疫反响，它就永久不能被用于医治。十年来，我一向致力于医治性mRNA的研讨。我被忽视、降低、降职，并遭到驱逐出境的要挟。这些作业中没有一件比这个新的现实更让我心慌意乱：假如咱们不能弄清楚怎么阻挠mRNA激活免疫体系，我的作业将毫无价值。
德鲁和我并肩从事这项研讨——有时在他的实验室，有时在神经外科系的实验室。是的，我还在神经外科系作业；是的，我主要是与一位免疫学家一同作业。你对此感到困惑？没错，神经外科系的其他人也很困惑。在我眼中，系与系之间的鸿沟很果断。从办理视点来看，或许有道理，但从科学视点来看呢？没道理。
万事万物相互效果，互相浸透，在医学上特别如此。炎症是德鲁这样的免疫学家的研讨课题，但缓慢炎症会导致心脏和大脑出现问题，现实上，心脏和大脑的问题也会导致全身炎症。
我是一名根底研讨人员。根底研讨的悉数意义便是去往它引领你去的任何当地。我要去我的研讨成果指明的方向。我太忙了，无暇操心自己在哪个系作业。
新任神经外科主任肖恩·格雷迪告知咱们全部人，他将紧密重视预算问题和资源分配,这意味着谁能够取得实验室空间。就任后不久，肖恩即找我严厉地谈了一番。他很有礼貌，听我描绘了我的研讨。
他问了几个问题，告知我这听起来很令人振奋，但他的口气中并没有多少振奋。他留意到我在一些闻名（虽然规划较小）的期刊上宣布过文章，可是他说，他面对巨大的预算压力，并且忧虑我缺少资金。
他问我是否知道一个准确的核算公式，即“每净平方英尺美元”比率，它能够依据研讨人员的资金来核算他们有资历具有的实验室空间。“从现在起，宾大将严格执行这一财政辅导方针，”他劝诫我，“所以，你需求开端优先考虑外部资金。”
神经外科系主任肖恩对我越来越没耐性了。每年至少一次，他会跟我坐下来一同评定我的作业，而每次评定总是以相同的办法进行。咱们先评论我的研讨，我会扼要描绘德鲁和我正在设法弄清楚的作业，咱们或许现已快搞清楚为什么mRNA会引起炎症反响了。
肖恩会晤无表情地听着，说一些泛泛的鼓舞之语，比方，“是的，这看起来十分重要，卡蒂”。然后，他话锋一转，从我的研讨转向宾大评价我的目标：宣布论文的记载（还行，不算特别超卓），被引用量（有一些，但和系里其他人比有距离），以及资金（依然没有）。
“卡蒂，”肖恩解说说，“咱们系面对压力。假如咱们不能进步每净平方英尺美元……”
又是每净平方英尺美元。如同这才是最重要的作业，咱们运转的体系才是最重要的，有必要予以保护的东西。
现实上，我简直没有给这个系带来任何薪酬本钱。我的薪水不高，与身边的神经外科医师的收入比较，这份薪水简直可笑。我现在现已五十多岁了，全部的实验依然亲力亲为。我没有技术员，没有博士后。自从被降级以来，这些年里，我一向参与教职职工会议，而我却不是一名教职职工！
此时，在我面前，肖恩还在说话。不是关于科学，不是关于mRNA或许协助国际的全部办法，而是自始自终，关于预算、资金。
被忽视的打破
在德鲁和我开端研讨mRNA的近十年里，科学家们做出了一个关于免疫体系的重要发现。树突状细胞和先天免疫体系的其他细胞含有“监督”蛋白，名为Toll样受体（Toll Like Receptors，缩写TLRs）。
一个Toll样受体能够被视为一名保安的分子等价物，这名保安通过训练，能够辨认卡通图片上的窃贼的一些显着特征：他或许戴着黑色帽子和黑色面具，并且/或许穿戴条纹衬衫。实践的入侵者或许与这种刻板的描绘不符，但假如保安发现一件条纹衬衫和一个手电筒，她知道要去拉响警报。
未润饰的mRNA激活了几种类型的Toll样受体。但尿苷润饰mRNA（其间U核苷被润饰了）没有激活。这意味着通过润饰尿苷，咱们能够防止迄今为止与组成mRNA相关的炎症。这便是咱们终究需求的信息，全国际都需求的信息！由此，能够开端研制安全的mRNA疗法。
我发现了！
当咱们审阅数据时，德鲁坐直了一点，他的眼睛略微睁大了一点，就像那天我告知他我能够制备mRNA时相同。我记住自己低声说：“它不具有免疫原性。”（免疫原性是生物学家的用语，意为“引发免疫反响”。）我说了好几次，如同唯有重复说才干承认这一点：“它不具有免疫原性，它的确不具有免疫原性。”这是一个令人惊讶的音讯，但咱们很快就意识到，咱们的发现远不止于此。
我十分快乐，由于这是一项具有范式转化意义的发现，或许创始药物和疫苗研制的新年代。全国际都会对此感兴趣，每本期刊、每家生物技术公司、每个研讨安排都会重视，咱们对此很坚信。
德鲁和我首要将咱们的研讨成果提交给了《天然》——这是一本尖端期刊，肖恩曾说到，在《天然》上宣布论文能够让宾大不再找我的费事。
咱们在24小时内就收到了回复，《天然》的修改直接回绝了咱们的论文，称其仅仅是“渐增奉献”。那是我第一次听到这个词——渐增(incremental)。但在查了字典后，我惊呆了。他们以为这是一个“小”奉献，并不重要。《天然》的修改莫非不了解这个词的意义吗？在宾大，在我周围，随处可见“渐增”研讨。咱们刚刚发给他们的是一项打破。
好吧。或许一本更聚集免疫体系的期刊会了解这篇论文的重要性。咱们接下来将其发送给了《免疫》(Immunity)。通过一番重复和一些附加实验，终究《免疫》赞同宣布。总算，全国际都知道咱们做了什么！
论文宣布的前一天晚上，德鲁以他特有的严厉情绪跟我说：“卡蒂，预备好。从明日起，你的电话就会响个不断。”他告知我，咱们会受邀做讲座，向其他科学家和记者解说咱们的作业。全国际的人都将留意到咱们的研讨。
电话并没有响起。论文宣布当天，尔后的一天，尔后的一周，或尔后的一个月，都没有响。在宣布后的几年里，我仅两次受邀去谈咱们的打破，都是在2006年。第一次是在日本举办的札幌癌症研讨会，第2次是在纽约洛克菲勒大学举办的寡核苷酸医治学会第二届年会。
在洛克菲勒大学宣布讲演后，一位正在那里拜访的科学家走近我，她要问我一个作业上的问题。我点允许，预备答复她提出的全部技术问题。
“你的主管是谁？”她问。
我直视着她。“我自己。”我说。该死的宾大的安排架构图，这是我最诚笃的答案。
然后，我就回家了，很长一段时刻，日子很安静。在咱们等候得到重视和喝彩的当地，只要一片幽静。这一打破性的发现遭到了集体性的疏忽。好吧，咱们的打破显着未能打破任何人。
2013年5月，我来到神经外科系的实验室，在走廊里看到了我的物品。那儿有我的转椅、我的活页夹、我的电热板、我的海报、我的试管盒。
肖恩在他的作业室里等我，“卡蒂”，他说。在我听来，他的声响就像一名愤恨的家长正企图操控脾气，就像在跟一个孩子说话相同。“咱们现已评论过这一点了。你有许多时刻来进步你的数字。现已17年了。”他解说说，他将招聘几名新的教师，他们有资金。体系便是这样运作的。
“别忧虑，”肖恩企图让我定心，“我给你找到了新的当地。”他说我能够运用动物房邻近的一个小房间做研讨。这个空间很糟糕，关于正常做RNA研讨来说太小了。
在走廊里，我看到咱们开端翻看我的物品，就当它们都是废物相同。
“我很抱愧，卡蒂，”肖恩说，“但我现已做了我能做的全部。”“肖恩。”我气愤地低声说道。这便是他对我说话的办法，如同他是知晓全部答案的人，如同我是那个不了解的人。莫非他不知道有一天mRNA会有多大用途吗？莫非他真的看不到吗？“有一天，那个实验室将成为一座博物馆！”
肖恩面不改色。“嗯，或许会，卡蒂。”他说，“但现在，我要遵从方针，把它交给其他人。”
2022年
舞台的灯火很扎眼。我站在聚光灯下时，台下掌声雷动。礼堂里挤满了人，但我仍是看不清他们的面孔。不管何时，假如我从旁边面幽暗的过道走上舞台，我的眼睛都需求一点时刻来习惯。
在此之前，苹果公司首席执行官蒂姆·库克也在这个舞台上接下来，还有比尔·盖茨和其他许多名人。但现在，轮到我了。
这是坐落纽约市哥伦布环岛邻近的林肯中心的弗雷德里克·P.罗斯厅，这个时髦的剧场四周镶着装饰板，由一连串发光的赤色钻石灯组成的半圆形跨过了穹顶。从我在舞台上的方位来看，剧场就像一张绚烂的笑脸。在我的死后，有一块巨大的投影屏幕：《年代》100人峰会。字比我人还大。
在这个大厅里，等候我讲话的是地球上最有影响力的一些人。我开端讲演：“我是一名屠夫的女儿……”
时至今日，在这个国际上，在我的日子中，现已产生了太多改动。2013年，我从宾大退休，我预备好去做一些不相同的事，并开端重视生物技术工业界。
在全部潜在雇主中，最招引我的是一家较小的、安静的公司，即百欧恩泰(BioNTech)，坐落德国美因茨。百欧恩泰的联合创始人是一对夫妻，即医学科学家乌古尔·沙欣和厄兹勒姆·图雷西。
乌古尔一份很好的作业：副总裁。我告知他，只要在能够持续研讨核苷润饰mRNA的状况下，我才会考虑这份邀约，他赞同了。
百欧恩泰的职工来自65个不同的国家。并不是全部人都会讲德语，但咱们全部人都讲科学。有生以来，我第一次不必再亲身做每一个实验。我领导着一个根底科学团队，咱们一同做实验来改善咱们的mRNA及其配方。
2020年1月的一天，也便是我参加百欧恩泰六年后，乌古尔在《柳叶刀》上读到了一篇论文。我不需求告知你接下来产生了什么。假如你曾日子在2020年年头，你就有自己的回忆。
我国病毒学家张永振教授揭露宣布了SARS-CoV-2的基因序列。它的长度有近三万个“字母”，是一连串的A、C、G和T，总共编码了29个蛋白质。这些蛋白质的协同效果使病毒能够躲避宿主的免疫体系，进入细胞，损坏正常的细胞功用，绑架细胞，并开端许多的，有时乃至是丧命的自我仿制。
咱们需求一款疫苗，并且要快。在此之前，有史以来最快的腮腺炎疫苗是在20世纪60年代研制出来的，花了四年时刻。但到了2020年头，全国际停摆，整个经济陷入困境，一线作业人员每天都会触摸到这种风险的病毒，即使是那些有幸待在家里的人，也被约束与亲人碰头。
四年时刻，咱们等不了。
乌古尔和厄兹勒姆做出了一个英勇的决议：百欧恩泰的资源将百分之百地用于研制疫苗，来防备这种新病毒的感染。他们押上了全部。在读到《柳叶刀》上的那篇论文的几周后，百欧恩泰与辉瑞达成了口头协议，协作研制一款COVID-19疫苗。
一般状况下，疫苗和新药会按次序进行测验：首要是临床前作业，即出产特定产品之前的根底研讨。走运的是，这项作业的大部分已完结，不只限于百欧恩泰和辉瑞公司为研制流感mRNA疫苗所做的作业，并且包含此前数十年的作业。
咱们一起展开一期临床和二期临床实验，这样能够更快地取得成果。就在这些研讨正在进行之际，辉瑞现已出产了数百万剂疫苗，并放置在超低温库房中等候。假如实验标明疫苗有用，这些疫苗简直能够当即向大众正式推出。
许多搭档都表明在数据出炉前很严重，但我并不焦虑。相反，我觉得我现已知道了。
2020年11月8日，晚上，电话响了，来电者是乌古尔。他告知我，他刚刚从阿尔伯特·波拉那里得知，疫苗有用。现实上，成果是清晰的：咱们的润饰mRNA疫苗对其时盛行的病毒株有95％的成效。
然后，作业生计中第一次，在听到好音讯后，我没有当即回来作业岗位。相反，我用我所知道的最佳办法来庆祝：翻开电影院里卖的那种大盒古伯斯巧克力，把它吃得一尘不染。
（本文摘编自 《打破：我的科学人生》。）
《打破：我的科学人生》
【美】卡塔林·卡里科著
李敬 梁贵柏 译
译林出书社
2024年7月出书
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魏荣夫妻俩跑近距离居多。冬季活儿多的时分，砖厂都是清晨两点左右出窑，工厂职工把砖装到车上，魏荣和老公担任把砖送到目的地。整个进程有时分一个小时左右，有时分得两个小时，一般到了目的地天也亮了，忙的时分一天上午就要跑两趟。
自从开卡车后，魏荣现已习气清晨两三点起床。起先这份工刁难她来说最大的应战，便是要全程坚持注意力高度集中，特别是清晨天没亮的时分，路上多是没有车灯的拖拉机和摩托车，不确定要素许多。
比起拉货的时刻，真实耗时的是卸货。有时分送货地是门店，他们还得把砖块整整齐齐码好。一般魏荣是和老公一起卸砖块，有次她应战自己独立卸货，两个半小时卸了8000块砖，“他人或许感觉很辛苦，但我自己感觉开卡车便是一种作业，也是上班下班就完事了”。
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